Applications pratiques de l’inhibition du récepteur de l’angiotensine et de la néprilysine chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection réduite

Par Jonathan G. Howlett, M.D., FRCPC, Anique Ducharme, M.D., M.Sc., FRCPC, et Gordon Moe, M.D., FRCPC

L’association d’un inhibiteur du récepteur de l’angiotensine et d’un inhibiteur de la néprilysine sacubitril/valsartan augmente la survie, réduit les hospitalisations et améliore la qualité de vie et le sentiment de bien-être comparativement à l’inhibiteur de l’enzyme de conversion de ­l’angiotensine énalapril chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection réduite. En raison de la complexité du plan de l’étude de référence PARADIGM-HF et des multiples modes d’action de l’association sacubitril/valsartan, l’utilisation de ce médicament peut parfois sembler difficile pour les médecins, en particulier lors de l'initiation. Dans le présent numéro de , nous examinons les stratégies pratiques pour maximiser les bénéfices de l’association sacubitril/valsartan et prévenir les complications potentielles associées à son utilisation.

 

Plus de 600 000 Canadiens sont atteints d’insuffisance cardiaque (IC) et 50 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année[1]. Actuellement, 50 % des patients décèdent de cette maladie dans les 5 années suivantes et représente 9% de tous les décès au Canada ou environ 22 000 décès annuellement[2]. L’IC est également la deuxième principale cause d’hospitalisation au Canada chez les patients âgés de plus de 65 ans[3]. En 2012, les coûts directs associés au traitement de l’IC étaient estimés à 2,89 milliards de dollars par année[4].

 

Bien que l’on ait pu ralentir la progression des symptômes d’IC au moyen de pharmacothérapies et de modifications du mode de vie, qui peuvent allonger la vie et améliorer la qualité de vie, aucun progrès important n’a été effectué dans le traitement de l’IC depuis plusieurs années. L’association sacubitril/valsartan qui porte le nom commercial d’Entresto®, est un tout premier agent de la classe des inhibiteurs du récepteur de l’angiotensine et de la néprilysine (ARNi). Un comprimé deux fois par jour de sacubitril/valsartan améliore les effets protecteurs des peptides natriurétiques, tout en supprimant simultanément l’activité néfaste du système rénine-angiotensine-aldérostérone[5]. Le sacubitril/valsartan a été approuvé par Santé Canada sur la base des résultats de l’étude de référence PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNi with ACEi to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure)[6].

 

En bref, PARADIGM-HF6 était une étude à double insu, dans laquelle 8442 patients atteints d’IC de classes II-IV de la New York Heart Association (NYHA) et présentant une fraction d’éjection réduite (≤ 40 %) (ICFEr) ont été répartis au hasard pour recevoir le sacubitril/valsartan 97 mg/103 mg deux fois par jour ou l’énalapril 10 mg deux fois par jour. Le paramètre principal d’évaluation était composé des décès de causes cardiovasculaires (CV) ou des hospitalisations pour IC. Cependant, l’étude était conçue pour détecter une différence dans les taux de décès ­d’origine CV. L’étude PARADIGM-HF a été arrêtée prématurément – suivi médian de 27 mois – après que la limite d’un bénéfice démarqué avec le sacubitril/valsartan a été atteinte. Lors de l’arrêt de l’étude, les résultats ont démontré que le sacubitril/valsartan était associé à une réduction de 20 % du risque du paramètre principal, qui était survenu chez 21,8 % des patients dans le groupe sacubitril/valsartan et chez 26,5 % des patients dans le groupe énalapril. Le rapport des risques instantanés pour le paramètre principal dans le groupe sacubitril/valsartan était de 0,80 (intervalle de confiance à 95 % 0,73-0,87; p < 0,001).

 

Le traitement par le sacubitril/valsartan était également associé aux conséquences suivantes :

 

  • Réduction de 20 % du risque de mortalité de causes CV (13,3 % vs 16,5 % avec l’énalapril; p < 0,001)

  • Réduction de 16 % du risque de mortalité toutes causes (17,0 % vs 19,8 % avec l’énalapril; p< 0,001)

  • Diminution de 21 % des hospitalisations pour IC (12,8 % vs 15,6 % pour l’énalapril; p < 0,001)

 

L’impact du sacubitril/valsartan sur l’état clinique des patients a également été publié[7-10]. La probabilité de la présence de paramètres et de marqueurs d’une aggravation clinique non mortelle, tel qu’indiqué dans le tableau 1, était moins élevée chez les patients recevant le sacubitril/valsartan comparativement à ceux recevant ­l’énalapril.

Une analyse a posteriori de l’étude PARADIGM-HF a évalué les variations des scores applicables à la qualité de vie liée à la santé (QdVLS) obtenus au Kansas City Cardio­myopathy Questionnaire chez des patients qui étaient hospitalisés et chez ceux qui n’étaient pas hospitalisés pour une IC et en fonction du traitement médical[11]. La baisse de la QdVLS associée à l’hospitalisation liée à une IC parmi les patients recevant le sacubitril/valsartan était moins importante que pour les patients recevant l’énalapril (-5,11 ± 1,62 vs -10,77 ± 1,15, respectivement). Une seconde analyse a posteriori de l’ensemble de la population à l’étude a montré une association entre la diminution des scores de la QdVLS et un risque accru de décès d’origine CV et d’hospitalisation pour IC[12]. Les analyses de sensibilité ont également démontré que le sacubitril/valsartan peut demeurer efficace par rapport au coût avec l’énalapril[13,14].

 

Sur la base des données recueillies dans cette étude, des lignes directrices de pratique clinique sur l’IC recommandant l’utilisation du sacubitril/valsartan plutôt que des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) chez les patients atteints d’ICFEr ont été élaborées[15-17]. Cependant, les multiples mécanismes d’action du médicament et la complexité du plan de l’étude PARADIGM-HF pourraient rendre difficile l’utilisation de ce médicament par les médecins praticiens. Les cas cliniques suivants illustrent les aspects pratiques de l’utilisation du sacubitril/valsartan.

 

Cas 1

 

Un homme âgé de 65 ans ayant des antécédents de cardiomyopathie ischémique, de pontage aorto-coronarien en 2011 et chez qui l’on a implanté un défibrillateur automatique à des fins de prévention primaire en 2007, fait l’objet d’un suivi dans une clinique d’IC. Il présente de longs antécédents de diabète sucré mal contrôlé, traité actuellement par de l’insuline. Son diabète s'est compliqué par une rétinopathie pour laquelle il a subi 4 séances de traitement au laser et par une insuffisance rénale chronique (taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] de 45 mL/min/1,73 m2). Il souffre également de dyslipidémie, d’hypertension et d’obésité. De plus, il a présenté un accident vasculaire cérébral en 2006, probablement embolique, dû à un thrombus apical au site d’un anévrisme ventriculaire gauche (VG) et a été placé sous anticoagulant oral depuis cette date. Un échocardiogramme récent montre un ventricule gauche dilaté (61/50 mm), une FEVG de 32 % et de légère régurgitation mitrale et tricuspide ainsi qu’une hypertension pulmonaire modérée (pression artérielle pulmonaire systolique estimée de 55 mmHg).

 

Le patient est resté symptomatique et présentait des symptômes de la classe III de la NYHA, bien qu’il recevait les doses maximales tolérées d’une pharmacothérapie recommandée dans les lignes directrices : bisoprolol 5 mg une fois par jour avec une fréquence cardiaque (FC) de 55 batt./min, lisinopril 20 mg une fois par jour, éplérénone 25 mg une fois par jour (augmentation des doses limitées par l’hyperkaliémie) et furosémide 60 mg une fois par jour. Au cours des trois derniers mois, il a présenté deux épisodes d’IC décompensée aiguë nécessitant l’administration de diurétique par voie intraveineuse à la clinique d’IC. Ses signes vitaux étaient stables, avec une tension artérielle (TA) de 104/60 mmHg et une FC de 55 batt./min. Le lisonopril a été remplacé par le sacubitril/valsartan 24 mg/26 mg deux fois par jour.

 

Le patient a développé initialement de légers étourdissements et une détérioration de la fonction rénale. Son taux de créatinine sérique a augmenté de 145 mmol/L à 179 mmol/L. La dose de son traitement diurétique par le furosémide a été réduite à 40 mg une fois par jour, ses symptômes ont disparu et son taux de créatinine s’est amélioré. Lors d’une visite 2 mois après l’initiation du traitement, il a été constaté que le patient était euvolémique et présentait des symptômes de la classe II de la NYHA, son taux de pro-peptide natriurétique de type b N-terminal (NT-proBNP) avait baissé de 2588 à 1645 pg/mL, mais il avait présenté de multiples épisodes hypoglycémiques. Son taux d’hémoglobine A1C avait baissé de 8,1 % à 7,5 %, ce qui nécessitait de réduire la dose d’insuline de 50 %. Nous avons augmenté sa dose de sacubitril/valsartan à 49 mg/51 mg deux fois par jour et il a été suivi ensuite tous les mois pour que l’on continue à optimiser sa dose.

 

Ce cas illustre plusieurs caractéristiques pouvant se présenter après l’initiation du sacubitril/valsartan. Voici les points clés qui nous ont été enseignés :

 

  1. Les étourdissements après l’initiation du sacubitril/valsartan ne sont pas rares et ne reflètent généralement pas une intolérance au nouvel agent, mais plutôt la nécessité de réduire la dose de diurétique[6]. Ils sont causés par l’action vasodilatatrice de l’antagonisme exercée par la valsartan sur les récepteurs de l’angio­tensine (ARA), associé à l’action diurétique de l’inhibition de la néprilysine par le sacubitril. Il est donc important d’en informer le patient à l’avance. Une autre stratégie aurait consisté à réduire la dose de furosémide dès le début, mais dans ce cas, nous étions hésitants en raison de la récente décompensation du patient. En commençant le traitement à une faible dose et en augmentant graduellement celle-ci, les symptômes auraient pu être progressivement atténués.

  2. Comme d’habitude, la détérioration de la fonction rénale doit être évaluée dans le contexte clinique. Bien que notre patient ait récemment présenté deux épisodes de décompensation aiguë avec le développement d’un syndrome cardiorénal, cela n’a pas été le cas après l’initiation du sacubitril/valsartan, étant donné que ces épisodes étaient probablement dus en partie à une contraction volémique.

  3. Chez les patients hypertendus obèses, le sacubitril/valsartan, mais non l’amlodipine, est associé à une augmentation significative de l’indice de sensibilité à l’insuline[18]. Par conséquent, nous pensions qu’il ne s’agissait pas simplement d’un phénomène ­d’inter­action médicamenteuse, mais de l’effet particulier du sacubitril. La néprilysine est exprimée dans tous les organes, même dans les adipocytes et son activité dans le plasma est corrélée aux mesures de l’obésité et de la résistance à l’insuline[19]. De plus, l’angiotensine II favorise la résistance à l’insuline et le blocage des récepteurs de l’angiotensine AT-1 améliore légèrement la sensibilité à l’insuline et la fonction des cellules bêta pancréatiques chez l’être humain[20].

 

La non-reconnaissance des points ci-dessus aurait pu entraîner l’arrêt inutile du nouveau médicament et aurait pu accélérer la progression de l’IC.

 

Cas 2

 

Un homme retraité âgé de 69 ans, fumeur, atteint de cardiomyopathie dilatée non ischémique chez qui on a implanté un défibrillateur avec fonction de resynchronisation en 2012 a consulté pour la première fois à la clinique d’IC au début de 2016. Il a de longs antécédents de diabète sucré de type II et d’insuffisance rénale chronique (TFGe 33 mL/min/1,73 m2), d’hypertension, d’hyperplasie bénigne de la prostate, d’arthrite et de maladie vasculaire périphérique. Lorsque le diagnostic a été établi pour la ­première fois en 2014, le patient a été traité par du furosémide, du carvédilol 25 mg deux fois par jour et de la spironolactone 12,5 mg une fois par jour. À un certain moment dans le passé, la spironolactone a été arrêtée. Le patient prenait également de la sitagliptine, de la ­metformine et de la doxazosine, et occasionnellement il prenait un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) en vente libre et de la glucosamine. Une échocardiographie récente montre un ventricule gauche dilaté (57/49) avec une FEVG de 26 % (initialement 15 % en 2014), une régurgitation tricuspide insignifiante et une régurgitation mitrale modérée.

 

Le patient a rapporté des symptômes de la classe II de la NYHA et une qualité de vie satisfaisante au cours des deux dernières années, bien qu’il n’ait pas pu effectuer une partie de golf sans l’aide d’une voiturette de golf. Il a été hospitalisé pour IC en raison d’une hypertension mal contrôlée et d’une surcharge volémique lors d’une visite à des membres de la famille en automne 2015. Ses signes vitaux étaient stables, avec une TA de 130/80 mmHg et une FC de 62 batt./min et il ne présentait aucun signe de surcharge volémique.

 

La décision a été prise de remplacer l’inhibiteur de l’ECA que prenait le patient par le sacubitril/valsartan plutôt que d’essayer d’ajouter de la spironolactone en raison de son taux de potassium élevé ainsi que de son TFGe réduit et de la prise périodique d’AINS. Il a toléré le changement de médicament sans autre intervention pour contrôler son taux de potassium et la dose a été augmentée 4 semaines plus tard. Lors du dernier suivi, sa TA systolique s’était améliorée, son taux de NT-pro BNP avait baissé de 1499 pg/mL à 1103 pg/mL, et il n’utilisait plus une voiturette pour faire sa partie de golf. Les résultats des analyses biologiques sont indiqués dans le tableau 2.

Dans ce cas, trois points importants peuvent être identifiés :

 

  1. De nombreux patients atteints d’ICFEr présentent un risque d’événements indésirables malgré des symptômes apparemment bien contrôlés[7]. De fait, un grand nombre de ces patients ne signalent pas spontanément leurs symptômes, à moins qu’on les interroge pour obtenir des renseignements spécifiques sur leur capacité à exercer leurs activités. Notre patient avait initialement rapporté une bonne qualité de vie, mais il était malgré tout limité dans l’exercice des activités de la vie quotidienne. De plus, il avait été hospitalisé et son taux de NT-pro-BNP était demeuré élevé alors qu’il prenait un traitement pour l’IC

  2. Bien que le sacubitril/valsartan et les inhibiteurs de l’ECA puissent augmenter les taux de potassium sérique et de créatinine ainsi que réduire la TA systolique, il existe d’importantes différences entre les deux traitements. Dans l’étude PARADIGM-HF, le sacubitril/valsartan était associé à une réduction de l’incidence de l’hyperkaliémie et de l’aggravation de la fonction rénale[6], malgré une plus grande baisse de la TA systolique. De fait, le remplacement de l’inhibiteur de l’ECA par le sacubitril/valsartan n’a pas entraîné d’aggravation de la fonction rénale ou du taux de potassium sérique et la dose cible a été atteinte avec succès.

  3. Les lignes directrices de pratique clinique actuelle de la Société canadienne de cardiologie (SCC) sur le traitement de l’ICFEr recommandent un traitement par un inhibiteur de l’ECA, un antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes (ARM) et un bêta-bloquant21. Les toutes dernières lignes directrices recommandent également de remplacer l’inhibiteur de l’ECA par le sacubitril/valsartan lorsque cela est possible[5-7]. Dans l’étude ­PARADIGM-HF, il a été constaté que le sacubitril/valsartan offrait un bénéfice relatif par rapport à l’inhibition de l’ECA, indépendamment de l’utilisation initiale ou non d’un ARM[6,22]. Les études randomisées n’ont pas permis de déterminer quel médicament doit être amorcé initialement. Le document d’accompagnement sur l’IC de la SCC (Compagnon IC) publié en 2015 indique que l’ordre d’introduction des médicaments pour l’IC doit être individualisé selon les caractéristiques du patient[23]. Dans notre cas, le patient avait des antécédents de taux normal élevé de potassium et de multiples facteurs de risque d’hyperkaliémie avec l’ajout de la spironolactone. L’équipe a donc choisi de passer au sacubitril/valsartan avec ­l’intention de réadministrer l’ARM à l’avenir et des résultats favorables ont été obtenus.

 

Cas 3

 

Un homme de 59 ans suivi à la clinique d’IC a été évalué lors d’une visite habituelle. Il présentait des symptômes de la classe I-II de la NYHA. Il avait également des antécédents de diabète et d’infarctus du myocarde et avait subi antérieurement l’implantation de stents coronariens. Il prenait du ramipril 5 mg une fois par jour, du furosémide 40 mg une fois par jour ainsi que deux hypoglycémiants oraux. Son TFGe était de 40 mL/min/1,73 m2 et son taux de
NT-proBNP était de 2580 pg/mL. Sa FEVG mesurée par ventriculographie radioisotopique était de 48 %. Il avait entendu parler du sacubitril/valsartan et se demandait si ce médicament pouvait lui convenir. Le sacubitril/valsartan n’a pas été prescrit à ce patient.

 

Dans ce dernier cas, le point suivant vaut la peine d’être mentionné : ce patient était atteint d’IC avec une fraction d’éjection moyenne (ICFEm)[24]. Bien que sa fonction systolique soit altérée, le fait que sa FEVG soit supérieure à 40 % indique qu’il aurait été exclu de l’étude PARADIGM-HF et ainsi le bénéfice du sacubitril/valsartan n’était pas évident. À noter que chez les patients atteints d’IC et présentant une FEVG réduite qui ont été recrutés dans l’étude ­PARADIGM-HF, la FEVG était un prédicteur ­important et indépendant de tous les paramètres ­d’évaluation. Il est important de noter que le sacubitril/valsartan a été efficace pour réduire les décès d’origine CV et les ­hospitalisations pour IC dans tout le spectre des valeurs de la FEVG[25]. Le rôle du sacubitril/valsartan dans la prise en charge de l’IC avec fraction d’éjection préservée (ICFEp) fait actuellement l’objet d’une ­évaluation dans l’étude PARAGON-HF (Efficacy and Safety of LCZ696 Compared to Valsartan, on Morbidity and Mortality in Heart Failure Patients With Preserved Ejection Fraction)[26].

 

Points clés sur l’utilisation optimale du sacubitril/valsartan

 

À titre de guide d’utilisation du sacubitril/valsartan, les médecins doivent connaître les informations suivantes :

  • La dose initiale du sacubitril/valsartan est de 49/51 mg deux fois par jour, à moins que le patient ait reçu
    des doses d’IECA ou d’ARA inférieures à celles recommandées dans les lignes directrices avant que le
    traitement par le sacubitril/valsartan soit initié ou présente des facteurs de risque d’hypotension (incluant
    les patients âgés ≥ 75 ans et ceux ayant une faible TA systolique); chez ces derniers, le traitement peut être
    initié à une dose de 24/26 mg deux fois par jour

  • La dose cible est de 97 mg/103 mg deux fois par jour

  • Après 2 à 4 semaines, augmenter la dose avec l’objectif final d’atteindre la dose cible

  • Surveiller la TA systolique, la fonction rénale et le taux de potassium, comme pour le ­traitement par uninhibiteur de l’ECA ou par un ARA

  • Si nécessaire, envisager un intervalle entre l’administration du sacubitril/valsartan et d’autres
    traitements vasoactifs

  • Réévaluer les doses de diurétiques basés sur le statut volémique

 

 

D’autres points révélés durant l’étude clinique du sacubitril/valsartan chez des patients atteints d’ICFEr doivent être soulignés. Tout d’abord, l’impact positif du sacubitril/valsartan par rapport à l’énalapril sur les paramètres cliniques est évident peu après la randomisation[23]. Cela semble indiquer qu’il est assez urgent de remplacer les inhibiteurs de l’ECA par le sacubitril/valsartan chez les patients appropriés. De fait, dans le deuxième cas, il était donc approprié de passer au sacubitril/valsartan avant de prescrire un ARM. Deuxièmement, l’étude PARADIGM-HF a révélé que le sacubitril/valsartan était aussi efficace que ­l’énalapril, quel que soit le risque perçu pour les patients[27]. Troisièmement, l’âge des patients ne semble pas avoir un impact sur l’effet bénéfique du sacubitril/valsartan sur les paramètres cliniques. Les patients âgés bénéficient autant du traitement que les patients plus jeunes[28].

 

Conclusion

 

Le sacubitril/valsartan, premier agent de sa classe (ARNi), représente un nouveau traitement prometteur pour les patients atteints d’IC, comme le démontrent les données probantes d’études cliniques. L’inhibition des récepteurs de l’angiotensine/de la néprilysine demeure un nouveau concept pour les médecins praticiens. Une attention particulière aux détails, notamment ceux décrits dans ce numéro de Cardiologie – Conférences scientifiques, permettra d’optimiser le statut clinique et la qualité de vie des patients tout en limitant les complications potentielles.

Le Dr Howlett est professeur de clinique, Départements de ­sciences cardiaques et de médecine, Libin Cardiovascular Institute of Alberta et Université de Calgary, Calgary. Alberta. La Dre Ducharme est directrice de la Clinique d’insuffisance cardiaque, Institut de cardiologie de Montréal et professeure de médecine, Université de Montréal, Montréal, Québec. Le Dr Moe est directeur du Programme d’insuffisance cardiaque, Hôpital St Michael et professeur, Département de médecine, Université de Toronto, Toronto, Ontario.

 

Références

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Le Dr Howlett est consultant pour AstraZeneca, Bayer, Novartis, Servier, Medtronic, St. Jude Medical, Otsuka, Pfizer, BMS et Merck, et conférencier pour AstraZeneca, Bayer, Novartis, Servier, Medtronic, St. Jude Medical, BMS et Merck. Il a reçu des subventions de recherche d’AstraZeneca, Bayer, Novartis, Servier, Medtronic et Otsuka. La Dre Ducharme est membre du bureau des conférenciers pour Abbott Vascular, Novartis, Pfizer, Roche, Servier et St. Jude Medical, et a reçu des subventions de recherche et a été membre des comités de direction pour Edwards Medical, Novartis, St. Jude Medical et Sorin. L’établissement du Dr Moe a reçu des fonds de recherche pour mener à bien l’étude ­PARADIGM-HF et le Dr Moe est membre du Conseil consultatif au sein de Novartis. 

 

L’élaboration de cette publication a bénéficié d’une subvention à l’éducation sans restrictions de

Novartis Pharmaceuticals Canada